中文网站
Πρόσφατα, το JAMA Oncology (IF 33.012) δημοσίευσε ένα σημαντικό ερευνητικό αποτέλεσμα [1] από την ομάδα του Καθηγητή Cai Guo-ring από το Αντικαρκινικό Νοσοκομείο του Πανεπιστημίου Fudan και του Καθηγητή Wang Jing από το Νοσοκομείο Renji της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Shanghai Jiao Tong, σε συνεργασία με την KUNYUAN BIOLOGY: «Πρώιμη Ανίχνευση Μοριακής Υπολειμματικής Νόσου και Διαστρωμάτωση Κινδύνου για τον Καρκίνο του Παχέος Εντέρου Σταδίου Ι έως ΙΙΙ μέσω Μεθυλίωσης του Κυκλοφορούντος Όγκου DNA και Διαστρωμάτωσης Κινδύνου»). Αυτή η μελέτη είναι η πρώτη πολυκεντρική μελέτη στον κόσμο που εφαρμόζει τεχνολογία μεθυλίωσης πολυγονιδίων ctDNA αίματος με βάση την PCR για την πρόβλεψη και την παρακολούθηση της υποτροπής του καρκίνου του παχέος εντέρου, παρέχοντας μια πιο οικονομικά αποδοτική τεχνική οδό και λύση σε σύγκριση με τις υπάρχουσες μεθόδους τεχνολογίας ανίχνευσης MRD, η οποία αναμένεται να βελτιώσει σημαντικά την κλινική χρήση της πρόβλεψης και της παρακολούθησης της υποτροπής του καρκίνου του παχέος εντέρου και να βελτιώσει σημαντικά την επιβίωση και την ποιότητα ζωής των ασθενών. Η μελέτη αξιολογήθηκε επίσης ιδιαίτερα από το περιοδικό και τους συντάκτες του και συμπεριλήφθηκε ως βασική συστατική εργασία σε αυτό το τεύχος, ενώ ο καθηγητής Juan Ruiz-Bañobre από την Ισπανία και ο καθηγητής Ajay Goel από τις Ηνωμένες Πολιτείες κλήθηκαν να την αξιολογήσουν. Η μελέτη αναφέρθηκε επίσης από το GenomeWeb, ένα κορυφαίο βιοϊατρικό μέσο ενημέρωσης στις Ηνωμένες Πολιτείες.
Ο καρκίνος του παχέος εντέρου (ΚΚΚ) είναι ένας συχνός κακοήθης όγκος του γαστρεντερικού σωλήνα στην Κίνα. Στοιχεία του Διεθνούς Οργανισμού Έρευνας για τον Καρκίνο (IARC) του 2020 δείχνουν ότι 555.000 νέες περιπτώσεις στην Κίνα αντιπροσωπεύουν περίπου το 1/3 του κόσμου, με το ποσοστό επίπτωσης να εκτοξεύεται στη δεύτερη θέση των συνηθισμένων καρκίνων στην Κίνα. 286.000 θάνατοι αντιπροσωπεύουν περίπου το 1/3 του κόσμου, κατατασσόμενοι ως η πέμπτη πιο συχνή αιτία θανάτου από καρκίνο στην Κίνα. Η πέμπτη αιτία θανάτου στην Κίνα. Αξίζει να σημειωθεί ότι μεταξύ των διαγνωσμένων ασθενών, τα στάδια I, II, III και IV της TNM είναι 18,6%, 42,5%, 30,7% και 8,2% αντίστοιχα. Περισσότερο από το 80% των ασθενών βρίσκονται στο μέσο και όψιμο στάδιο και το 44% αυτών έχουν ταυτόχρονες ή ετεροχρονείς απομακρυσμένες μεταστάσεις στο ήπαρ και τους πνεύμονες, οι οποίες επηρεάζουν σοβαρά την περίοδο επιβίωσης, θέτουν σε κίνδυνο την υγεία των κατοίκων μας και προκαλούν βαρύ κοινωνικό και οικονομικό βάρος. Σύμφωνα με τα στατιστικά στοιχεία του Εθνικού Κέντρου Καρκίνου, η μέση ετήσια αύξηση του κόστους θεραπείας του καρκίνου του παχέος εντέρου στην Κίνα είναι περίπου 6,9% έως 9,2% και οι προσωπικές δαπάνες υγείας των ασθενών εντός ενός έτους από τη διάγνωση μπορούν να φτάσουν το 60% του οικογενειακού εισοδήματος. Οι ασθενείς με καρκίνο υποφέρουν από την ασθένεια και βρίσκονται υπό μεγάλη οικονομική πίεση [2].
Το ενενήντα τοις εκατό των βλαβών του καρκίνου του παχέος εντέρου μπορούν να αφαιρεθούν χειρουργικά και όσο νωρίτερα ανιχνευθεί ο όγκος, τόσο υψηλότερο είναι το πενταετές ποσοστό επιβίωσης μετά από ριζική χειρουργική εκτομή, αλλά το συνολικό ποσοστό υποτροπής μετά από ριζική εκτομή εξακολουθεί να είναι περίπου 30%. Τα πενταετή ποσοστά επιβίωσης του καρκίνου του παχέος εντέρου στον κινεζικό πληθυσμό είναι 90,1%, 72,6%, 53,8% και 10,4% για τα στάδια I, II, III και IV, αντίστοιχα.
Η ελάχιστη υπολειμματική νόσος (MRD) αποτελεί σημαντική αιτία υποτροπής του όγκου μετά από ριζική θεραπεία. Τα τελευταία χρόνια, η τεχνολογία ανίχνευσης MRD για συμπαγείς όγκους έχει εξελιχθεί ραγδαία και αρκετές σημαντικές παρατηρητικές και παρεμβατικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι η μετεγχειρητική κατάσταση της MRD μπορεί να υποδηλώνει τον κίνδυνο μετεγχειρητικής υποτροπής του καρκίνου του παχέος εντέρου. Η εξέταση ctDNA έχει τα πλεονεκτήματα ότι είναι μη επεμβατική, απλή, γρήγορη, με υψηλή προσβασιμότητα δείγματος και ξεπερνά την ετερογένεια του όγκου.
Οι κατευθυντήριες γραμμές του NCCN των ΗΠΑ για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και οι κατευθυντήριες γραμμές του CSCO της Κίνας για τον καρκίνο του παχέος εντέρου αναφέρουν ότι για τον προσδιορισμό του κινδύνου μετεγχειρητικής υποτροπής και την επιλογή επικουρικής χημειοθεραπείας στον καρκίνο του παχέος εντέρου, η εξέταση ctDNA μπορεί να παρέχει προγνωστικές και προγνωστικές πληροφορίες για να βοηθήσει στις αποφάσεις επικουρικής θεραπείας για ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου II ή III. Ωστόσο, οι περισσότερες υπάρχουσες μελέτες επικεντρώνονται σε μεταλλάξεις ctDNA που βασίζονται στην τεχνολογία αλληλούχισης υψηλής απόδοσης (NGS), η οποία έχει μια πολύπλοκη διαδικασία, μεγάλο χρόνο παράδοσης και υψηλό κόστος [3], με μικρή έλλειψη γενικευσιμότητας και χαμηλή επιπολασμό μεταξύ των ασθενών με καρκίνο.
Στην περίπτωση ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου III, η δυναμική παρακολούθηση ctDNA με βάση το NGS κοστίζει έως και 10.000 δολάρια για μία μόνο επίσκεψη και απαιτεί περίοδο αναμονής έως και δύο εβδομάδες. Με το τεστ μεθυλίωσης πολλαπλών γονιδίων σε αυτή τη μελέτη, το ColonAiQ®, οι ασθενείς μπορούν να έχουν δυναμική παρακολούθηση ctDNA με το ένα δέκατο του κόστους και να λάβουν μια αναφορά σε μόλις δύο ημέρες.
Σύμφωνα με τα 560.000 νέα κρούσματα καρκίνου του παχέος εντέρου στην Κίνα κάθε χρόνο, οι κλινικοί ασθενείς, κυρίως με καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου II-III (το ποσοστό είναι περίπου 70%), έχουν πιο επείγουσα ζήτηση για δυναμική παρακολούθηση, με αποτέλεσμα το μέγεθος της αγοράς της δυναμικής παρακολούθησης MRD του καρκίνου του παχέος εντέρου να φτάνει σε εκατομμύρια ανθρώπους κάθε χρόνο.
Είναι φανερό ότι τα ερευνητικά αποτελέσματα έχουν σημαντική επιστημονική και πρακτική σημασία. Μέσω προοπτικών κλινικών μελετών μεγάλης κλίμακας, έχει επιβεβαιωθεί ότι η τεχνολογία πολυγονιδιακής μεθυλίωσης ctDNA αίματος που βασίζεται στην PCR μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόβλεψη και την παρακολούθηση της υποτροπής του καρκίνου του παχέος εντέρου με ευαισθησία, έγκαιρη εφαρμογή και οικονομική αποδοτικότητα, επιτρέποντας στην ιατρική ακρίβεια να ωφελήσει περισσότερους ασθενείς με καρκίνο. Η μελέτη βασίζεται στο ColonAiQ®, ένα τεστ πολυγονιδιακής μεθυλίωσης για τον καρκίνο του παχέος εντέρου που αναπτύχθηκε από το KUNY, του οποίου η κλινική αξία εφαρμογής στον έγκαιρο έλεγχο και διάγνωση έχει επιβεβαιωθεί από μια κεντρική κλινική μελέτη.
Το Gastroenterology (IF33.88), το κορυφαίο διεθνές περιοδικό στον τομέα των γαστρεντερικών παθήσεων το 2021, ανέφερε τα αποτελέσματα πολυκεντρικής έρευνας του Νοσοκομείου Zhongshan του Πανεπιστημίου Fudan, του Αντικαρκινικού Νοσοκομείου του Πανεπιστημίου Fudan και άλλων έγκυρων ιατρικών ιδρυμάτων σε συνεργασία με το KUNYAN Biological, τα οποία επιβεβαίωσαν την εξαιρετική απόδοση του ColonAiQ® ChangAiQ® στον έγκαιρο έλεγχο και την έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου του παχέος εντέρου και αρχικά διερεύνησαν την πιθανή εφαρμογή του στην παρακολούθηση της πρόγνωσης του καρκίνου του παχέος εντέρου.
Για την περαιτέρω επικύρωση της κλινικής εφαρμογής της μεθυλίωσης του ctDNA στην διαστρωμάτωση κινδύνου, στην καθοδήγηση των θεραπευτικών αποφάσεων και στην έγκαιρη παρακολούθηση υποτροπών στον καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου I-III, η ερευνητική ομάδα περιελάμβανε 299 ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου I-III που υποβλήθηκαν σε ριζική χειρουργική επέμβαση και συνέλεξαν δείγματα αίματος σε κάθε σημείο παρακολούθησης (με διαφορά τριών μηνών) εντός μίας εβδομάδας πριν από τη χειρουργική επέμβαση, ενός μήνα μετά τη χειρουργική επέμβαση και σε μετεγχειρητική επικουρική θεραπεία για δυναμική εξέταση ctDNA αίματος.
Καταρχάς, διαπιστώθηκε ότι η εξέταση ctDNA θα μπορούσε να προβλέψει τον κίνδυνο υποτροπής σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου νωρίς, τόσο προεγχειρητικά όσο και πρώιμα μετεγχειρητικά. Οι προεγχειρητικοί ασθενείς με ctDNA θετικοί είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα μετεγχειρητικής υποτροπής από τους προεγχειρητικούς ασθενείς με ctDNA αρνητικούς (22,0% > 4,7%). Η πρώιμη μετεγχειρητική εξέταση ctDNA εξακολουθούσε να προβλέπει τον κίνδυνο υποτροπής: ένα μήνα μετά τη ριζική εκτομή, οι ασθενείς με ctDNA θετικοί είχαν 17,5 φορές περισσότερες πιθανότητες υποτροπής από τους αρνητικούς ασθενείς. Η ομάδα διαπίστωσε επίσης ότι ο συνδυασμός εξέτασης ctDNA και ενδαρτερεκτομής καρωτίδας (CEA) βελτίωσε ελαφρώς την απόδοση στην ανίχνευση υποτροπής (AUC=0,849), αλλά η διαφορά δεν ήταν σημαντική σε σύγκριση με την εξέταση ctDNA (AUC=0,839) μόνο. Η διαφορά δεν ήταν σημαντική σε σύγκριση με το ctDNA μόνο του (AUC=0,839).
Η κλινική σταδιοποίηση σε συνδυασμό με τους παράγοντες κινδύνου αποτελεί επί του παρόντος την κύρια βάση για την κατηγοριοποίηση κινδύνου των ασθενών με καρκίνο και, στο τρέχον παράδειγμα, ένας μεγάλος αριθμός ασθενών εξακολουθεί να υποτροπιάζει [4] και υπάρχει επείγουσα ανάγκη για καλύτερα εργαλεία κατηγοριοποίησης, καθώς η υπερβολική και η υποθεραπεία συνυπάρχουν στην κλινική πράξη. Με βάση αυτό, η ομάδα ταξινόμησε τους ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου III σε διαφορετικές υποομάδες με βάση την αξιολόγηση του κλινικού κινδύνου υποτροπής (υψηλός κίνδυνος (T4/N2) και χαμηλός κίνδυνος (T1-3N1)) και την περίοδο επικουρικής θεραπείας (3/6 μήνες). Η ανάλυση διαπίστωσε ότι οι ασθενείς στην υποομάδα υψηλού κινδύνου των ασθενών με ctDNA θετικό είχαν χαμηλότερο ποσοστό υποτροπής εάν έλαβαν έξι μήνες επικουρικής θεραπείας. Στην υποομάδα χαμηλού κινδύνου των ασθενών με ctDNA θετικό, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ του κύκλου επικουρικής θεραπείας και των αποτελεσμάτων των ασθενών. Ενώ οι ασθενείς με ctDNA αρνητικό είχαν σημαντικά καλύτερη πρόγνωση από τους ασθενείς με ctDNA θετικό και μεγαλύτερη μετεγχειρητική περίοδο χωρίς υποτροπή (RFS). Καρκίνος του παχέος εντέρου σταδίου Ι και χαμηλού κινδύνου σταδίου II. Όλοι οι ασθενείς με αρνητικό ctDNA δεν παρουσίασαν υποτροπή εντός δύο ετών. Συνεπώς, η ενσωμάτωση του ctDNA με τα κλινικά χαρακτηριστικά αναμένεται να βελτιστοποιήσει περαιτέρω τη διαστρωμάτωση κινδύνου και να προβλέψει καλύτερα την υποτροπή.
Σχήμα 1. Ανάλυση ctDNA πλάσματος στο POM1 για την έγκαιρη ανίχνευση υποτροπής του καρκίνου του παχέος εντέρου
Περαιτέρω αποτελέσματα του δυναμικού ελέγχου ctDNA έδειξαν ότι ο κίνδυνος υποτροπής ήταν σημαντικά υψηλότερος σε ασθενείς με θετικό δυναμικό έλεγχο ctDNA σε σχέση με ασθενείς με αρνητικό ctDNA κατά τη φάση παρακολούθησης της υποτροπής της νόσου μετά από οριστική θεραπεία (μετά από ριζική χειρουργική επέμβαση + επικουρική θεραπεία) (Σχήμα 3ACD), και ότι το ctDNA μπορεί να υποδηλώσει υποτροπή του όγκου έως και 20 μήνες νωρίτερα από την απεικόνιση (Σχήμα 3Β), προσφέροντας τη δυνατότητα έγκαιρης ανίχνευσης της υποτροπής της νόσου και έγκαιρης παρέμβασης.
Σχήμα 2. Ανάλυση ctDNA με βάση τη διαχρονική ομάδα για την ανίχνευση υποτροπής καρκίνου του παχέος εντέρου
«Ένας μεγάλος αριθμός μελετών μεταφραστικής ιατρικής στον καρκίνο του παχέος εντέρου ηγείται του κλάδου, ειδικά η εξέταση MRD με βάση το ctDNA καταδεικνύει μεγάλες δυνατότητες βελτίωσης της μετεγχειρητικής διαχείρισης ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου, επιτρέποντας την διαστρωμάτωση του κινδύνου υποτροπής, την καθοδήγηση των αποφάσεων θεραπείας και την έγκαιρη παρακολούθηση των υποτροπών».
Το πλεονέκτημα της επιλογής της μεθυλίωσης του DNA ως νέου δείκτη MRD έναντι της ανίχνευσης μεταλλάξεων είναι ότι δεν απαιτεί έλεγχο αλληλούχισης ολόκληρου του γονιδιώματος των ιστών του όγκου, χρησιμοποιείται απευθείας για εξετάσεις αίματος και αποφεύγει τα ψευδώς θετικά αποτελέσματα λόγω ανίχνευσης σωματικών μεταλλάξεων που προέρχονται από φυσιολογικούς ιστούς, καλοήθεις ασθένειες και κλωνική αιματοποίηση.
Αυτή η μελέτη και άλλες σχετικές μελέτες επιβεβαιώνουν ότι η εξέταση MRD με βάση το ctDNA είναι ο σημαντικότερος ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την υποτροπή του καρκίνου του παχέος εντέρου σταδίου I-III και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να βοηθήσει στην καθοδήγηση των θεραπευτικών αποφάσεων, συμπεριλαμβανομένης της «κλιμάκωσης» και της «υποβάθμισης» της επικουρικής θεραπείας. Η MRD είναι ο σημαντικότερος ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για υποτροπή μετά από χειρουργική επέμβαση για καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου I-III.
Ο τομέας της MRD εξελίσσεται ραγδαία με μια σειρά από καινοτόμες, εξαιρετικά ευαίσθητες και εξειδικευμένες δοκιμασίες που βασίζονται στην επιγενετική (μεθυλίωση DNA και θραυσματωματική) και τη γονιδιωματική (εξαιρετικά βαθιά στοχευμένη αλληλούχιση ή αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος). Αναμένουμε ότι το ColonAiQ® θα συνεχίσει να διοργανώνει κλινικές μελέτες μεγάλης κλίμακας και μπορεί να γίνει ένας νέος δείκτης δοκιμών MRD που συνδυάζει την προσβασιμότητα, την υψηλή απόδοση και την οικονομική προσιτότητα και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ευρέως στην καθημερινή κλινική πρακτική.
Αναφορές
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Πρώιμη ανίχνευση μοριακής υπολειμματικής νόσου και διαστρωμάτωση κινδύνου για καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου I έως III μέσω μεθυλίωσης του κυκλοφορούντος DNA του όγκου. JAMA Oncol. 20 Απριλίου 2023.
[2] «Το βάρος της νόσου του καρκίνου του παχέος εντέρου στον κινεζικό πληθυσμό: έχει αλλάξει τα τελευταία χρόνια;», Κινεζικό Περιοδικό Επιδημιολογίας, Τόμος 41, Τεύχος 10, Οκτώβριος 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Στοχευμένη αλληλούχιση επόμενης γενιάς DNA κυκλοφορούντος όγκου για την παρακολούθηση ελάχιστης υπολειμματικής νόσου σε εντοπισμένο καρκίνο του παχέος εντέρου. Ann Oncol. 1 Νοεμβρίου 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Βελτίωση της επικουρικής θεραπείας για μη μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου, νέα πρότυπα και προοπτικές. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Ώρα δημοσίευσης: 28 Απριλίου 2023
Ρυθμίσεις απορρήτου