Δεδομένα φάσης ΙΙΙ για το νέο από του στόματος στέμμα της Κίνας στο NEJM δείχνουν αποτελεσματικότητα που δεν είναι κατώτερη από το Paxlovid

Στις πρώτες πρωινές ώρες της 29ης Δεκεμβρίου, η NEJM δημοσίευσε στο διαδίκτυο μια νέα κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ του νέου κινεζικού κορώνα VV116. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το VV116 δεν ήταν χειρότερο από το Paxlovid (Nematovir/ritonavir) όσον αφορά τη διάρκεια της κλινικής ανάκαμψης και είχε λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Πηγή εικόνας: NEJM

Μέση ώρα ανάκαμψης 4 ημέρες, ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών 67,4%

Το VV116 είναι ένα φάρμακο από του στόματος νουκλεοσιδίου αντι-νέου κοροναϊού (SARS-COV-2) που αναπτύχθηκε σε συνεργασία με το Junsit και τον Wang Shan Wang Shui και είναι ένας αναστολέας RDRP μαζί με το Molnupirravir και την πραγματική βιολογική βιολογική και την πραγματική βιολογική βιολογική βιολογική.

Το 2021, μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ του VV116 ολοκληρώθηκε στο Ουζμπεκιστάν. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι η ομάδα VV116 θα μπορούσε να βελτιώσει καλύτερα τα κλινικά συμπτώματα και να μειώσει σημαντικά τον κίνδυνο εξέλιξης στην κρίσιμη μορφή και το θάνατο σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Με βάση τα θετικά αποτελέσματα αυτής της δοκιμής, το VV116 έχει εγκριθεί στο Ουζμπεκιστάν για τη θεραπεία ασθενών με μέτρια έως σοβαρή COVID-19 και έχει γίνει το πρώτο νέο από του στόματος στεφανιαίας φαρμάκων που εγκρίθηκε για μάρκετινγκ στο εξωτερικό στην Κίνα [1].

Αυτή η κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ [2] (NCT05341609), με επικεφαλής τον καθηγητή Zhao Ren του νοσοκομείου Shanghai Ruijin, τον καθηγητή Gaoyuan της Shanghai Renji Hospital και τον ακαδημαϊκό Ning Guang του Shanghai Ruijin Hospital, ολοκληρώθηκε κατά τη διάρκεια της εκδήλωσης που προκλήθηκε από την Variant (B.1.1.1.529) από το Μαρτίου του Μαρτίου. Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του VV116 έναντι του Paxlovid για την πρώιμη θεραπεία ασθενών με ήπια έως μέτρια Covid-19. Ο στόχος ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του VV116 έναντι του Paxlovid για την πρώιμη θεραπεία ασθενών με ήπια έως μέτρια COVID-19.

Πηγή εικόνας: Αναφορά 2

Μια πολυκεντρική, παρατηρητή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή 822 ενηλίκων ασθενών με Covid-19 ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εξέλιξης και με ήπια έως μέτρια συμπτώματα διεξήχθη μεταξύ 4 Απριλίου και 2 Μαΐου 2022 για να εκτιμηθεί η επιλεξιμότητα των συμμετεχόντων από επτά νοσοκομεία στη Σαγκάη της Κίνας. Τελικά, 771 συμμετέχοντες έλαβαν είτε VV116 (384, 600 mg κάθε 12 ώρες την ημέρα 1 και 300 mg κάθε 12 ώρες στις ημέρες 2-5) είτε Paxovid (387, 300 mg nimatuvir + 100 mg ritonavir κάθε 12 ώρες για 5 ημέρες) ως φάρμακα από το στόμα.

Τα αποτελέσματα αυτής της κλινικής μελέτης έδειξαν ότι η έγκαιρη θεραπεία με VV116 για ήπια έως μέτρια COVID-19 συνάντησε το πρωτεύον τελικό σημείο (χρόνος σε παρατεταμένη κλινική ανάκαμψη) που προέβλεπε το κλινικό πρωτόκολλο: ο διάμεσος χρόνος προς την κλινική ανάκαμψη ήταν 4 ημέρες στην ομάδα VV116 και 5 ημέρες στην ομάδα Paxlovid (αναλογία κινδύνου, 1,17, 95% CI, 1,02 έως 1,36, χαμηλότερος όρος.

Διατήρηση του χρόνου κλινικής ανάκαμψης

Πρωτοβάθμια και δευτεροβάθμια αποτελεσματικότητα της αποτελεσματικότητας (ολοκληρωμένη ανάλυση του πληθυσμού)

Πηγή εικόνας: Αναφορά 2

Από την άποψη της ασφάλειας, οι συμμετέχοντες που έλαβαν VV116 ανέφεραν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (67,4%) από εκείνους που έλαβαν Paxlovid (77,3%) κατά την παρακολούθηση των 28 ημερών και η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 /4 ήταν χαμηλότερη για το VV116 (2,6%) από ό, τι για το Paxlovid (5,7%).

Ανεπιθύμητα συμβάντα (ασφαλείς άνθρωποι)

Πηγή εικόνας: Αναφορά 2

Διαμάχες και ερωτήσεις

Στις 23 Μαΐου 2022, ο Juniper αποκάλυψε ότι η κλινική μελέτη καταχώρησης φάσης ΙΙΙ του VV116 έναντι του Paxlovid για την πρώιμη θεραπεία της ήπιας έως μέτριας COVID-19 (NCT05341609) πληρούσε το κύριο τελικό σημείο μελέτης.

Πηγή εικόνας: Αναφορά 1

Σε μια εποχή που λείπουν λεπτομέρειες της δοκιμής, η διαμάχη γύρω από τη μελέτη φάσης ΙΙΙ ήταν διπλή: πρώτον, ήταν μια ενιαία τυφλή μελέτη και, ελλείψει ελέγχου του εικονικού φαρμάκου, φοβόταν ότι θα ήταν δύσκολο να κρίνουμε το φάρμακο εντελώς αντικειμενικά. Δεύτερον, υπήρχαν ερωτήσεις σχετικά με τα κλινικά τελικά σημεία.

Τα κριτήρια κλινικής συμπερίληψης για το Juniper είναι (i) θετικά αποτελέσματα για τη νέα δοκιμή στέμματος, (ii) ένα ή περισσότερα ήπια ή μέτρια συμπτώματα Covid-19 και (iii) ασθενείς με υψηλό κίνδυνο σοβαρής COVID-19, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου. Ωστόσο, το μόνο πρωτογενές κλινικό τελικό σημείο είναι «ο χρόνος για τη διατήρηση της κλινικής ανάκαμψης».

Λίγο πριν από την ανακοίνωση, στις 14 Μαΐου, ο Juniper είχε αναθεωρήσει τα κλινικά τελικά σημεία αφαιρώντας ένα από τα κλινικά πρωτογενή τελικά σημεία, "αναλογία μετατροπών σε σοβαρές ασθένειες ή θάνατο" [3].

Πηγή εικόνας: Αναφορά 1

Αυτά τα δύο κύρια σημεία διαμάχης εξετάστηκαν επίσης ειδικά στη δημοσιευμένη μελέτη.

Λόγω της ξαφνικής επιδημίας του Omicron, η παραγωγή δισκίων του εικονικού φαρμάκου για το Paxlovid δεν είχε ολοκληρωθεί πριν από την έναρξη της δοκιμής και ως εκ τούτου οι ερευνητές δεν μπόρεσαν να διεξαγάγουν αυτή τη δοκιμή χρησιμοποιώντας ένα διπλό τυφλό σχέδιο διπλού μπλοκ. Όσον αφορά την ενιαία όψη της κλινικής δοκιμής, ο Juniper δήλωσε ότι το πρωτόκολλο διεξήχθη μετά την επικοινωνία με τις ρυθμιστικές αρχές και ότι ο μονής τυφλής σχεδίασης σημαίνει ότι ούτε ο ερευνητής (συμπεριλαμβανομένου του αξιολογητή του τελικού σημείου μελέτης) ούτε ο χορηγός θα γνωρίζει ότι η συγκεκριμένη θεραπευτική κατανομή των φαρμάκων μέχρι το τελικό βάση είναι κλειδωμένο στο τέλος της μελέτης.

Μέχρι την εποχή της τελικής ανάλυσης, κανένας από τους συμμετέχοντες στη δίκη δεν είχε βιώσει θάνατο ή εξέλιξη σε ένα σοβαρό συμβάν Covid-19, οπότε δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα του VV116 στην πρόληψη της εξέλιξης σε σοβαρή ή κρίσιμη COVID-19 ή θάνατο. Τα δεδομένα έδειξαν ότι ο εκτιμώμενος διάμεσος χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την παρατεταμένη παλινδρόμηση των συμπτωμάτων στόχου που σχετίζονται με το CoVID-19 ήταν 7 ημέρες (95% CI, 7 έως 8) και στις δύο ομάδες (αναλογία κινδύνου, 1,06, 95% CI, 0,91 έως 1,22) [2]. Δεν είναι δύσκολο να εξηγηθεί γιατί απομακρύνθηκε το κύριο τελικό σημείο του «ρυθμού μετατροπής σε σοβαρή ασθένεια ή θάνατο», το οποίο αρχικά καθορίστηκε πριν από το τέλος της δίκης.

Στις 18 Μαΐου 2022, το περιοδικό αναδυόμενων μικροβίων και λοιμώξεων δημοσίευσε τα αποτελέσματα της πρώτης κλινικής δοκιμής του VV116 σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί με την παραλλαγή Omicron [4], μια ανοικτή, προοπτική μελέτη κοόρτης με 136 επιβεβαιωμένους νοσηλευτές.

Τα δεδομένα από τη μελέτη έδειξαν ότι οι ασθενείς με λοίμωξη Omicron που χρησιμοποίησαν VV116 εντός 5 ημερών από την πρώτη τους θετική δοκιμή νουκλεϊκού οξέος είχαν χρόνο για την παλινδρόμηση νουκλεϊκού οξέος 8,56 ημερών, λιγότερο από τις 11,13 ημέρες στην ομάδα ελέγχου. Η χορήγηση του VV116 σε συμπτωματικούς ασθενείς εντός του χρονικού πλαισίου αυτής της μελέτης (2-10 ημέρες πρώτης δοκιμής θετικού νουκλεϊκού οξέος) μείωσε το χρόνο στην παλινδρόμηση νουκλεϊκών οξέων σε όλους τους ασθενείς. Από την άποψη της ασφάλειας των ναρκωτικών, δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές δυσμενείς επιπτώσεις στην ομάδα θεραπείας VV116.

Πηγή εικόνας: Αναφορά 4

Υπάρχουν τρεις συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές στο VV116, δύο από τις οποίες είναι μελέτες φάσης ΙΙΙ για ήπια έως μέτρια COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Η άλλη δοκιμή για μέτρια έως σοβαρή COVID-19 είναι μια διεθνής πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή κλινική μελέτη (NCT05279235) για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του VV116 σε σύγκριση με την τυπική θεραπεία. Σύμφωνα με την ανακοίνωση του Juniper, ο πρώτος ασθενής ήταν εγγεγραμμένος και δοσολογήθηκε τον Μάρτιο του 2022.

Πηγή εικόνας: ClinicalTrials.gov

Αναφορές:

[1] Junshi Biotech: Ανακοίνωση στο κύριο τελικό σημείο της καταχωρημένης κλινικής μελέτης VV116 έναντι της φάσης ΙΙΙ έναντι του Paxlovid για την έγκαιρη θεραπεία της ήπιας έως της μέτριας COVID-19

[2] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa220882220Query=featured_home [3] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/nct05341609 [4] Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue LV, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Το προφίλ μολύνσεων Omicron και η κατάσταση εμβολιασμού μεταξύ των παραλήπτη μεταμόσχευσης ήπατος του 1881: Μια αναδρομική ομάδα πολλαπλών κεντρικών κέντρων. Αναδυόμενες μικρόβια και λοιμώξεις 11: 1, σελίδες 2636-2644.